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Investigación Preclínica

Diabetes tipo 1

La diabetes dependiente de insulin, también conocida como diabetes tipo 1 (DT1) es una enfermedad autoinmune que causa una progresiva destrucción y finalmente la pérdida casi absoluta de las células beta productoras de insulina en los islotes de Langerhans del páncreas, esta destrucción está precedida por una infiltración de células del sistema inmune en los islotes, un proceso conocido como insulitis. Europa tiene la prevalencia más alta de DT1 en niños. Los altos niveles de glucosa en sangre debidos a la diabetes están asociados a complicaciones microvasculares y macrovasculares: aterosclerosis, riesgo incrementado de accidentes cerebrovasculares, ataques y fallos cardiacos, y enfermedad vascular periférica.
Además, la diabetes incrementa el riesgo de fallo renal, ceguera, neuropatía periférica y muerte prematura. Hasta el momento no existe prevención ni cura para la DT1, por lo que las personas con susceptibilidad desarrollan la enfermedad y requieren inyecciones de insulina exógena de por vida.
El sistema endocannabinoide (SEC) comprende los receptores cannabinoides de tipo 1 y 2 (CB1R y CB2R, respectivamente), sus ligandos endógenos, conocidos como endocannabinoides (ECs; 2-araquidonil-glicerol y anandamide), y sus enzimas de síntesis y degradación. Hay además otros receptores acoplados a proteínas G, tales como GPR55, que son sensibles a cannabinoides. En la última década el SEC ha emergido como un regulador clave del metabolismo y de la acción inmune. Los receptores de ECs son potentes moduladores inflamatorios, y los compuestos basados en cannabinoides han mostrado resultados esperanzadores en enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn, la fibromialgia y la artritis reumatoide.
En nuestro grupo de investigación investigamos nuevas aproximaciones terapéuticas (que hagan diana en el SEC) con el objetivo de prevenir los procesos que dan comienzo a la insulitis, tales como la disfunción de la célula beta y la inflamación, para evitar la muerte de la célula beta.

INVESTIGADORA PRINCIPAL

Dra. Isabel González Mariscal
UGC Endocrinología y Nutrición. IBIMA.

ORCID iD: 0000-0003-1186-1212;
53877374500

Contacto

Proyectos

Modulación del sistema endocannabinoide en los islotes de Langerhans como terapia contra la destrucción autoimmune que ocurre en la diabetes tipo 1

INVESTIGADOR PRINCIPAL: Isabel González Mariscal

DURACIÓN: 2019-2021 PRESUPUESTO: 60,450€

FINANCIADO POR: Consejeria de Salud y Familias de Andalucía

Targeting the Endocannabinoid System within Islets of Langerhans to Protect against Immune Destruction.

INVESTIGADOR PRINCIPAL: Francisco Javier Bermúdez Silva

DURACIÓN: 2018-2020 PRESUPUESTO: 158,121.60€

FINANCIADO POR: European Union Funds – H2020 – Marie Curie Individual Fellowship.

Impacto de los análogos de insulina en el estrés oxidativo y la inflamación en personas con diabetes tipo 1

INVESTIGADORA PRINCIPAL: María Soledad Ruiz de Aduana

DURACIÓN: 2018-2020 PRESUPUESTO: 99,220€

FINANCIADO POR: Instituto de Salud Carlos III

Estudio de determinados polifenoles y terpenoides del AOVE en la prevención y tratamiento de la diabetes tipo 2. Modulación de la actividad de receptores con sensibilidad a cannabinoides.

INVESTIGADOR PRINCIPAL: Francisco Javier Bermúdez Silva

DURACIÓN: 2018-2020 PRESUPUESTO: 141,570€

FINANCIADO POR: Instituto de Salud Carlos III

Designing Drugs for Treatment of Type 2 Diabetes.

INVESTIGADORA PRINCIPAL: Josephine M. Egan

DURACIÓN: 2012-2018 PRESUPUESTO: 1,500,000$

FINANCIADO POR: Intramural Research Program of the NIA, NIH, USA.

Colaboradores Externos

  • Carlos Santos Ocaña.

    Universidad Pablo de Olavide (UPO) / Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD)

  • Josephine M. Egan

    National Institute on Aging, NIH

  • Eduardo Muñoz

    Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC) / Emerald Health Pharmaceutics.

  • Stephan Hardivillé

    Université de Lille 2

Publicaciones más relevantes

González-Mariscal I*, Montoro RA, O’Connell JF, Kim Y, Gonzalez-Freire M, Liu QR, Alfaras I, Carlson OD, Lehrmann E, Zhang Y, Becker KG, Hardivillé S, Ghosh P, Egan JM. Muscle cannabinoid 1 receptor regulates Il-6 and myostatin expression, governing physical performance and whole-body metabolism. FASEB J. 2019 May;33(5):5850-5863. DOI: 10.1096/fj.201801145R. PMID: 30726112.
González-Mariscal I, Martin-Montalvo A, Vazquez-Fonseca L, Pomares-Viciana T, Sánchez-Cuesta A, Fernández-Ayala DJ, Navas P, Santos-Ocana C. The mitochondrial phosphatase PPTC7 orchestrates mitochondrial metabolism regulating coenzyme Q10 biosynthesis. Biochim Biophys Acta Bioenerg. 2018 Nov;1859(11):1235-1248. DOI: 10.1016/j.bbabio.2018.09.369. PMID: 30267671
Liu QR, Huang NS, Qu H, O’Connell JF, Gonzalez-Mariscal I, Santa-Cruz-Calvo S, Doyle ME, Xi ZX, Wang Y, Onaivi ES, Egan JM. Identification of novel mouse and rat CB1R isoforms and in silico modeling of human CB1R for peripheral cannabinoid therapeutics. Acta Pharmacol Sin. 2019 Mar;40(3):387-397. DOI: 10.1038/s41401-018-0152-1. PMID: 30202012
González-Mariscal I*, Egan JM. Endocannabinoids in the Islets of Langerhans: the ugly, the bad, and the good facts. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2018 Aug 1;315(2):E174-E179. DOI: 10.1152/ajpendo.00338.2017. Review. PMID: 29631361.
González-Mariscal I, Montoro RA, Doyle ME, Liu QR, Rouse M, O’Connell JF, Santa-Cruz Calvo S, Krzysik-Walker SM, Ghosh S, Carlson OD, Lehrmann E, Zhang Y, Becker KG, Chia CW, Ghosh P, Egan JM. Absence of cannabinoid 1 receptor in beta cells protects against high-fat/high-sugar diet-induced beta cell dysfunction and inflammation in murine islets. Diabetologia. 2018 Jun;61(6):1470-1483. Epub 2018 Mar 1. DOI:10.1007/s00125-018-4576-4. PMID: 29497784
Chia CW, Carlson OD, Liu DD, González-Mariscal I, Santa-Cruz Calvo S, Egan JM. Incretin secretion in humans is under the influence of cannabinoid receptors. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2017 Sep 1;313(3):E359-E366. DOI: 10.1152/ajpendo.00080.2017. PMID: 28655715
González-Mariscal I, Krzysik-Walker SM, Doyle ME, Liu QR, Cimbro R, Santa-Cruz Calvo S, Ghosh S, Cieśla Ł, Moaddel R, Carlson OD, Witek RP, O’Connell JF, Egan JM. Human CB1 Receptor Isoforms, present in Hepatocytes and β-cells, are Involved in Regulating Metabolism. Sci Rep. 2016 Sep 19;6:33302. DOI: 10.1038/srep33302. PMID: 27641999
González-Mariscal I, Krzysik-Walker SM, Kim W, Rouse M, Egan JM. Blockade of cannabinoid 1 receptor improves GLP-1R mediated insulin secretion in mice. Mol Cell Endocrinol. 2016 Mar 5;423:1-10. DOI: 10.1016/j.mce.2015.12.015. PMID: 26724516
González-Mariscal I, García-Testón E, Padilla S, Martín-Montalvo A, Pomares-Viciana T, Vazquez-Fonseca L, Gandolfo-Domínguez P, Santos-Ocaña C. Regulation of coenzyme Q biosynthesis in yeast: a new complex in the block. IUBMB Life. 2014 Feb;66(2):63-70. DOI: 10.1002/iub.1243. Review. PMID: 24470391
Paul RK*, Wnorowski A*, Gonzalez-Mariscal I, Nayak SK, Pajak K, Moaddel R, Indig FE, Bernier M, Wainer IW. (R,R’)-4’-methoxy-1-naphthylfenoterol targets GPR55-mediated ligand internalization and impairs cancer cell motility. Biochem Pharmacol. 2014 Feb 15;87(4):547-61. DOI: 10.1016/j.bcp.2013.11.020. PMID: 24355564

Técnicas

En nuestro laboratorio estamos especializados en el manejo de islotes pancreáticos, tanto de ratones como de humanos, incluyendo el aislamiento de islotes frescos de ratón y el estudio de la secreción de insulina ex vivo.

En el Estabulario de IBIMA disponemos de modelos de ratón genéticamente modificado para el estudio del receptor CB1, tanto de aquellos que carecen del CB1 en todos sus tejidos como aquellos a los que se les puede inducir la eliminación de CB1 solo en las células beta de los islotes pancreáticos (MIP-Cre CNR1LoxP/LoxP).